強く集束した陽子線を使用した高精度陽子線治療のためのシャープな線量プロ​​ファイル

Scientific Reports volume 12、記事番号: 18919 (2022) この記事を引用

1854 アクセス

5 オルトメトリック

メトリクスの詳細

放射線療法の主な目的は、健康な組織や敏感な器官に対する放射線による損傷を最小限に抑えながら、電離放射線の治癒力を活用することです。 陽子線治療は、従来のX線照射と比較して、より高い精度と線量適合性で腫瘍を照射するために開発されました。 この治療法の線量適合性は、より細い陽子線を使用するとさらに改善される可能性があります。 それでも、これは組織を通る陽子の多重クーロン散乱によって制限されます。 この研究の主な目的は、細い陽子ビームを生成し、その結果得られる線量プロファイルを調査する技術を開発することでした。 我々は、3 つの異なる陽子ビーム整形技術を導入し、評価しました。(1) 金属コリメータ (100/150 MeV)、(2) 従来型の集束 (100/150 MeV)、および (3) 高エネルギーの集束 (350 MeV、シュートスルー）陽子線。 焦点合わせは Twiss パラメータ \(\alpha\) (\(\alpha _0\)) の初期値によって制御され、磁性粒子加速器光学系を使用して実装できます。 水中の線量分布は、Geant4 を使用したモンテカルロ シミュレーションによって計算され、ターゲットでの横ビーム サイズ (\(\sigma _T\)) に加えて、ターゲット対表面線量比 (TSDR) によって評価されました。 ターゲットはブラッグ ピークまたは焦点の位置として定義されました。 異なる技術では、大きく異なる線量プロファイルが示され、集束により相対標的線量​​が著しく高くなり、一次陽子が効率的に使用されました。 半径 \(<\,2~\mathrm{mm}\) の金属コリメータは、低い TSDR (\(<~0.7\)) と大きな \(\sigma _T\)(\(>~3.6~\hbox {mm }\))。 対照的に、従来の (\(150~\hbox {MeV}\)) エネルギーの集束ビームは、平行ビームと同様の \(\sigma _T\) を持つ非常に高い TSDR (\(>~80\)) を生成しました。 高エネルギー集束ビームは、約 1.5 mm の TSDR \(>~100\) および \(\sigma _T\) を生成することができました。 この研究から、危険にさらされている健康な器官のすぐ近くにある小さな病変や腫瘍の放射線療法に磁気集束陽子線を導入することは非常に魅力的であると思われます。 これは、空間分割放射線治療におけるパラダイム変化にもつながる可能性があります。 磁気集束は一次陽子の損失が少ないため、フラッシュ照射を容易にします。

放射線療法 (RT) は、癌の根治的および緩和的な治療に最も一般的に使用される手段の 1 つです1。 外照射療法 (EBRT) では、高エネルギー X 線が最も一般的に使用されます。 あるいは、電子、陽子、重イオンなどの荷電粒子は、それぞれの線量プロファイルが異なるため、使用することもできます。 陽子または重イオンは、その範囲の最後の数ミリメートル内に大量の線量を堆積します。 このピーク線量領域はブラッグ ピーク 2 として知られています。 重荷電粒子のこの​​特徴により、X 線と比較して EBRT の線量適合性が向上し、正常組織の温存が確実になります 3。 したがって、陽子線は、小児がん、巨大な低酸素腫瘍、危険臓器 (OAR) 付近の病変の治療に特に有益です4,5。 がんの治療に陽子線を使用することは新しい概念ではありません。 1946 年、ロバート R. ウィルソンは治療に高エネルギー陽子線の使用を初めて提案し 6、最初の患者は 1954 年にバークレー放射線研究所で治療されました 7。 しかし、陽子線治療は過去 20 年間で大きな関心を集めてきました。

EBRT 中の健康な組織の露出は避けられません。 ここ数年、ミニビーム 8、マイクロビーム 9、GRID10、FLASH11 などの一連の放射線治療アプローチが導入および研究されており、これらの実験的治療の有効性を高めるために陽子線が使用されています。 現在の陽子スポット走査技術は、磁気集束を利用してビームを横方向半径が通常 5 mm のペンシルビームに成形し、磁気掃引を利用してターゲットをカバーします。 EBRT の副作用を軽減するために、深部にあるターゲットに放射線量の小さなスポットを生成するには、改良されたビーム送出システムを使用したより高度なビーム整形技術が保証されています。 しかし、ビームの広がりと一次陽子の損失を引き起こす多重クーロン散乱（MCS）により、周囲の健康な組織に大量の線量を蓄積させずに深部にある小さな腫瘍を照射することは依然として困難です。 狭いビームは、正常組織の合併症を軽減するために線量と体積の効果を利用することを目的とした空間分割放射線療法 (SFRT; GRID とも呼ばれます) においても不可欠な要素です 12。

細い陽子ビームを生成するために広く使用されている方法は、金属コリメータを使用することです。 ただし、狭いコリメートビームの場合、MCS によってビームの横幅が急速に増加するため、中心軸の周りのビーム密度が大幅に減少します。 これにより、ブラッグ ピーク付近の中心軸線量が減少します。 これにより、標的対表面線量比（TSDR）が好ましくなく低くなり、標的（ブラッグピーク）線量が表面線量に比べて低いことを示し、陽子線治療の主な利点の1つが失われます。 あるいは、磁気ビーム整形技術を使用することもできます。これにより、二次粒子の数が減り、陽子送達の効率が向上します13。 従来のエネルギー範囲 (\(<~250~\mathrm{MeV}\)、ターゲットでブラッグピークを生成) またはより高いエネルギー (\(>~350~\mathrm{MeV}\) の磁気的に集束した陽子ビーム、シュートスルー 14 または透過モード 15) は、入射線量を低減すると同時に、従来のスポット スキャンで現在利用可能なものよりも、深部にあるターゲットでのスポット サイズを小さくできる可能性があります。 最近、超高エネルギー電子の磁気集束ビーム (VHEE) の特性が治療用途向けに評価されており 16、17、18、高エネルギー集束陽子も同様の特性を持っていますが、陽子の質量が大きいため散乱が少なくなります。

ここで紹介する研究では、モンテカルロ (MC) シミュレーションを使用して、従来のエネルギー平行陽子 (CECP) ビーム、従来のエネルギー集束陽子 (CEFP) ビーム、および高エネルギー集束陽子 (HEFP) ビームの 3 つの異なるビーム整形技術を比較しました。 全体的な目的は、シャープな焦点合わせによって、合併症のない治癒の可能性を高める可能性のある非常に好ましい線量分布がどのように得られるかを実証することです。

ビーム整形技術の原理を図 1 に示します。金属コリメータ (上の列) を使用すると、加速器から送出される陽子の一部を除去して狭いビームを作成できます。 あるいは、四極磁石のグループをビームラインで使用して、可変の集束強度で集束ビーム（下の 2 列）を生成し、ビームを収束させて、非特異的な線量を低減しながら、所望の点に大きな線量を照射することができます。 これは、ビームパラメータとその結果として得られる線量プロファイルに望ましい効果を得るために、四重極の磁場勾配とその相対位置を調整することによって実現できます。 その結果、ターゲットでのプロトンフルエンスが増加し、TSDRが向上します。 CEFP ビームの場合、目的のターゲットはブラッグ ピーク位置にあり、これは初期ビーム エネルギーに依存します。 HEFP ビームの場合、ブラッグ ピークは患者/ファントムの幾何学的形状を超えて位置するため、ピーク線量の位置はビーム エネルギーには依存せず、磁気集束パラメータのみに依存します。

ビーム整形技術の原理について説明します: (a) CECP、(b) CEFP、および (c) HEFP、概略図 (左の列) と、結果として得られる正規化された 2D 線量プロファイル (右の列)。 入射ビーム サイズ \(\sigma _0\)、ターゲット距離 \(d_T\)、ターゲット スポット サイズ \(\sigma _T\)、コリメータ半径 R の意味も示されています。

我々は、100 MeV および 150 MeV の初期エネルギーを使用して CECP および CEFP ビームの特性を研究しました。 HEFP ビームは、初期ビーム エネルギー 350 MeV でシミュレーションされました。 すべての場合において、初期ビームはガウスであり、円形です (\(\sigma _x = \sigma _y = \sigma _0\))。 CECP ビームの場合、コリメータの入口の初期サイズは \(\sigma _0 = 6.0~\mathrm {mm}\)、CEFP および HEFP の場合、水ファントムの入口の初期サイズは \(\sigma _0 = 15~\mathrm {mm}\)。 CECP ビームは、0.5 ～ 6.0 mm のさまざまな内径 R の鉛コリメータを実装することによってシミュレートされました。 線量プロファイルに対するビーム収束の影響を調査するために、集束ビーム (CEFP および HEFP) をさまざまな集束強度でシミュレートしました。 磁気集束システムは、加速器によって生成されるビームに依存するため、シミュレーションには明示的に含まれておらず、したがって研究の範囲外である。 MC シミュレーションと初期ビーム生成の詳細については、「方法」で説明します。

粒子の位相空間座標 u、\(u'\) は、水平面と垂直平面の両方で二変量ガウス分布で分布すると仮定されます。 簡単にするために、2 つの平面内の分布が同一であり、丸いビームが得られると仮定します。 この分布は、Twiss パラメータ 19 \(\alpha\)、\(\beta\)、\(\gamma\)、および \(\epsilon\) を使用して説明できます。 集束ビームの場合、ビームの集束度を定量化するために選択されるパラメーターは、\(\alpha _0=-\sigma _{u,u'}^2/\varepsilon\) の初期値です。 ここで、 \(\sigma _{u,u'}\) は、水平 (x) 平面または垂直 (y) 平面の​​ z 軸に対する粒子の位置と傾きの間の共分散です。 変数 \(\varepsilon\) は、幾何二乗平均ビームエミッタンスであり、位相空間内の分布の面積を表します。 これは図 2 に示されており、\(\alpha_0\) とターゲット ポイント距離 \(d_t\) のいくつかの値に対する初期位相空間フットプリントが示されています。 Twiss パラメータ \(\alpha\) は、集束の強さを定量化するために使用されます。これは、真空中では、ターゲット点での横ビーム サイズ \(\sigma _T\) が入射ビーム サイズ \(\sigma _0\ にのみ依存するためです) ) と最初の \(\alpha _0\) であり、\(d_T\) とは独立しています。 他の Twiss パラメータは、\(\sigma _0\)、\(\alpha _0\)、および \(d_T\) によって決定されます。 詳細については「方法」で説明します。

位相空間図はビームの粒子の分布を表します。 (a) Twiss パラメータ \(\alpha\)、\(\beta\)、\(\gamma\)、および \(\epsilon\) は、位相空間座標 u および \(u' のガウス分布を記述します) \) ビームラインに沿った所定の位置にある粒子の数。 楕円は分布の \(1~\sigma\) 境界を示します。 (b) \(\alpha _0\) = 0.1、1.0、5.0、10.0、ターゲット距離 \(d_T = 150~\mathrm {mm}\)、および \(\sigma _0=10) の位相空間楕円~\mathrm {mm}\)。 (c) ターゲット距離 50 mm、100 mm、150 mm、200 mm の \(\alpha _0 = 5.0\) および \(\sigma _0=10~\mathrm {mm}\) の集束ビームの位相空間楕円。

ビームの横倍率は次のように与えられます。

ここで \(\sigma _0 > 0\) です。 すべての \(\alpha _0 > 0\) について、ターゲットでのビームは常に最初のビームより小さいため、 \(\sigma _T / \sigma _0 \le 1\)、つまりビームは縮小されます。

図 3 (左の列) は、\(R=1.0~\mathrm {mm}\) のコリメータを使用して、水中のターゲット深さ 155.2 mm に対応する 150 MeV の初期エネルギーでシミュレーションされた CECP ビームの 2D 線量プロファイルを示しています。 \(3.0~\mathrm {mm}\)、および \(5.0~\mathrm {mm}\)。 線量プロファイル プロット (2D および縦方向) を生成および正規化する方法の詳細については、「方法」セクションで説明します。 狭いビーム (\(R<3~\mathrm {mm}\)) と広いビームの線量分布の顕著な違いは明らかです。 狭いビームの場合、入口および浅い領域の線量はターゲット (ブラッグ ピーク) よりもはるかに高く、これは 1.0 mm コリメータでシミュレートされたビームの線量プロファイルで確認できます。 この特徴は高エネルギービームで最も顕著であり、高エネルギービームはより深くまで浸透するため、より多く散乱されます。

CECP (左列)、CEFP (中央)、および HEFP (右) ビームのシミュレートされた 2D 線量プロファイル。 CECP と CEFP のビームエネルギーは 150 MeV、HEPP は 350 MeV です。 行には、コリメータ半径 R またはツイス パラメータ \(\alpha_0\) のいずれかの異なるビーム パラメータがあります。 HEFP カラムの最大深さは CECP および CEFP カラムよりも深いことに注意してください。

幅の広いスコアリングシリンダーの長手方向の線量プロファイルを図4aに示します。 さまざまなコリメータ半径の曲線は、ビームが同じように停止するため、水ファントムの入口近くの線量のわずかな差異を除いて、ほぼ同一です。 広い開口部と比較して狭い開口部ではより多くのコリメータ材料が照射されるため、二次陽子および散乱陽子の割合は狭いコリメートビームの方が大きくなります。 これらの低エネルギー二次陽子は、進入後の浅い深さで停止する可能性が高く、ここで線量の上昇を引き起こします。 さらに、初期ビームエネルギーは二次陽子からの部分線量に影響を与えます。 より高いエネルギーでは、一次陽子による阻止力が小さいため、入口における一次陽子からの線量寄与は比較的低くなります。

図4bは、狭い円筒状のスコアリングボリュームを使用した縦方向の線量プロファイルを示しており、狭くコリメートされたビームが幅の広いビームと比較してどのように大きく異なる挙動を示すかを示しています。 ここで見られるように、狭いビームの正規化された入射線量は、ブラッグ ピーク/ターゲット線量よりも高く、これは 2D 線量プロファイルからも明らかです。

CECP ビームの縦方向の正規化線量プロファイル。 (a) 幅の広い円筒形と(b) 狭い円筒形のスコアリング ボリュームの両方が使用され、全体の線量と中心軸線量を深さの関数として示します。

100MeVおよび150MeVのCECPビームの中心軸におけるターゲット対表面線量比（TSDR）をコリメータ半径の関数として図5aに示します。 図4bに見られるものと一致して、TSDRはコリメータ半径が減少するにつれて減少します。 対照的に、幅の広いビームでは、入口よりもブラッグピークでより高い線量が堆積され、これがより大きな TSDR を説明します。

図5bは、さまざまなコリメータ半径のブラッグピーク/ターゲットにおける100MeVおよび150MeVのCECPビームの横ビームサイズ（\(\sigma_T\)）を示しています。 これは、ターゲットでのスポット サイズがターゲットの深さに依存することを示しています。 さらに、狭いコリメータ開口部からの小さな初期横ビームサイズは、ブラッグピークでは保存されません。

100 MeV と 150 MeV CECP ビームの比較: (a) TSDR と (b) コリメータ半径 R の関数としてのブラッグ ピーク位置での \(\sigma _t\)。

図3（中段）に示すCEFPビームの2D線量プロファイルは、さまざまな \(\alpha _0\) を使用して水中で150 MeVの陽子ビームをシミュレートすることによって得られます。 ここで、Twiss パラメータは、100 MeV および 150 MeV 陽子ビームのブラッグ ピーク/ターゲット位置にビームが集束するように設定されました。シミュレーションによると、CECP ビームでは水中 76 mm および 155 mm に位置します。 ビームエネルギーがより高い浅い領域では、集束効果がMCSの散乱効果よりも優勢であり、ビームは水中を伝播するにつれて中心軸に向かって徐々に収束します。 陽子の範囲の終わりに近づくと、ビームエネルギーが低下するため、陽子は MCS に対してより敏感になり、散乱なしで予想されるものと比べて横ビームのサイズが大幅に増大します。

\(\alpha _0\) の範囲の HEFP ビームが 350 MeV 陽子に対してシミュレートされました。 350 MeV 陽子線のブラッグ ピーク深さは約 665 mm で、これはほとんどの患者を完全に透過するのに十分であると予想されます。 他の Twiss パラメーターは、直接比較するために、100 MeV (76 mm) および 150 MeV (155 mm) の陽子ビームのブラッグ ピークと同じ深さにビームを集束するように設定されました。 これらのシミュレーションを選択して得られた 2D 線量プロファイルを図 3 (右列) に示します。 ここでは、ビームはターゲットまで徐々に収束し、ターゲットの後で対称的に拡大します。 高エネルギービームはMCSの影響が少ないため、任意の位置に微小なスポットを形成することができます。 水ファントム内のビームエネルギーの低減は、阻止力を大幅に向上させるのに十分ではありません。 したがって、線量ピークはもっぱら焦点の中心軸付近の陽子フルエンスの集中によるものである。 さらに、CEFP ビームとは対照的に、ターゲット位置の後方の線量はゼロではありません。 陽子あたりに蓄積されるエネルギーの総量は陽子あたりの初期エネルギーよりも少ないため、線量送達の効率が低下します。

図6に示す、CEFPおよびHEFPビームの中心軸の周りの狭い円筒形のスコアリングボリュームを使用して計算された縦方向の深さ-線量プロファイルは、CECPビームと比較して対照的な特徴を持っています（図4）。 入口でのより大きな横ビームサイズにより、CEFP および HEFP ビームの初期フルエンスが減少し、その結果、ここでの相対線量が非常に低くなります。 ビームが水ファントム内に伝播すると、ビーム サイズが減少し、中心軸付近のフルエンスが増加します。 さらに、CEFPビーム（図6a）の場合、エネルギーは深さとともに減少し、質量阻止力が増加します。 したがって、そのより高い目標線量は、増大したフルエンスと増加した質量阻止力の両方の結果である。 HEFPビーム（図6b）の場合、ターゲットでの線量の増加は、ブラッグピークの存在なしで、この位置の周囲のフルエンスの増加のみによるものです。 すべての集束ビームについて、目標線量は \(\alpha _0\) とともに増加します。

(a) CEFP ビームおよび (b) HEFP ビームの狭い円柱を使用して深さの関数として計算された中心軸線量の変化。

100 MeV および 150 MeV CEFP ビームの TSDR を図 7a に示します。 CEFP ビームの TSDR は、\(\alpha _0\) が増加すると強化されます。 さらに、浅いターゲット (100 MeV) で達成可能な比率は、ビームが MCS の影響をより多く受ける深いターゲット (150 MeV) に比べてはるかに大きくなります。 水深75 mmおよび155 mmでの \(\alpha _0\) の関数としてのHEFPビームのTSDRも図7bに示されています。 両方の焦点で、TSDR は初期ビーム集束の関数として増加します。

(a) TSDR と (b) 2 つの異なる深度における集束強度 \(\alpha _0\) の関数としての \(\sigma _T\)。 ビーム サイズは、式 (1) から予想される散乱のないビーム サイズとも比較されます。 (1)。

図7bでは、100 MeVおよび150 MeV CEFPビームのビームサイズは \(\alpha _0\) とともに減少し、エネルギーが低いほどより小さなサイズが得られます。 CEFP ビームの横方向のサイズは、約 \(\alpha _0=11\) で最小プラトーに達します。 対照的に、対応する深さでの HEFP ビームのサイズは CEFP ビームよりも小さく、\(\alpha _0\) を増やすことでさらに小さくできます。 ご覧のとおり、 \(\alpha _0 \gtrsim 20\) を備えた HEFP ビームは、深さ 75 mm でミリメートル未満のスポットを生成できます。 したがって、HEFP ビームは、高エネルギーでの散乱が減少するため、深いターゲットのスポット サイズの制限を部分的に克服できます。 式(1)からのターゲットでの真空内横ビームサイズ比較のために(1)も示します。 CEFP ビームの場合、陽子線の範囲の端近くで MSC が強化されるため、偏差はより顕著になります。 HEFP ビームの場合、特に浅いターゲットの場合、シミュレートされた \(\sigma _T\) は真空の値に非常に近くなります。

3 つの異なるビーム整形モダリティの特性が \(d_T\約 155\) mm の深さで比較されました。 ファントムに入る陽子の数で正規化された表面線量とターゲット線量、TSDR、ターゲットでの FWHM、\(\sigma _T\)、および横方向半影幅 (80 ～ 20%) を表 1 にまとめます。

集束した陽子は、主な水平方向に対してある角度で移動します。ここで、初期ビーム発散 \(\sigma _{u'}\) はパラメータ \(\alpha _0\) に関連します。

したがって、投影された深さ \(d_T\) は、実際の経路長よりわずかに小さくなります。 これにより、ビームエネルギーが同じ場合、CECP ビームと CEFP ビームの間でターゲット深さにわずかな違いが生じます。 HEFP ビームの場合、図 3 に見られるように、ピーク線量領域は深部にあるターゲットで縦方向に伸びており、正確なピーク線量位置を決定することが困難になります。 深さ 155 mm での CECP ビームと CEFP ビームの横ビーム サイズとピーク線量は類似していましたが、CEFP ビームの表面線量は CECP ビームの 1% 未満でした。 したがって、後者の TSDR は大幅に強化されます。 対照的に、HEFP ビームは最小の表面線量で最小のスポットを生成しましたが、ビームがファントムから大量のエネルギーを運ぶため、陽子あたりの目標線量は小さくなります。 それでも、TSDR はこのビームでは断然最高でした。

適切な材質と寸法の金属コリメータは、陽子線治療用の細い CECP ビームを生成できます。 ただし、MCS によって制限されるため、物理的なコリメータでは、深部にあるターゲットに小さなスポットを確保することはできません。 CEFP ビームの場合、達成可能な最小ターゲット スポット サイズも MCS によって制限されます。 それでも、CEFP ビームには、CECP ビームと比較して入射線量が低いという明らかな利点があります。 対照的に、HEFP ビームは散乱が少なく、低減された入射線量で、所定の深さでより小さなスポットを生成できます。 ただし、ターゲットで停止する CECP および CEFP ビームとは異なり、図 6 に示すように、HEFP ビームはターゲットの背後にゼロ以外の線量を照射します。集束陽子ビーム (CEFP および HEFP) の TSDR は、より強力な集束を使用して強化できます。初期ビーム サイズとターゲットでのスポット サイズの間の比率が高くなります。 CECP ビームの場合、コリメータ半径が減少すると TSDR が低下します。

一般に、陽子ビームが水ファントム内を伝播するとき、陽子は MCS により偏向されます。 ビームの中心軸から離れて散乱される一次陽子の割合は、最も狭くて最も深い CECP ビームで最も重要です。 その結果、ビームの中心のフルエンスは深さとともに急速に減少します。 同時に、陽子ビームの質量阻止力 (\(S/\rho\)) は、ビームのエネルギーが減少する結果として、深さとともに増加します。 ただし、フルエンス低下の影響は、制動力の増加よりもかなり大きくなります。 したがって、CECP ビームの中心軸線量 (\(D = \Phi \times S/\rho\)) は水深の関数として減少します。ここで \(\Phi\) は陽子フルエンスです。 より広いビームの場合、周囲の陽子は同時に内側に散乱し、中心軸に沿った陽子の外側への散乱を部分的に平衡させるか、または緩和する。 したがって、核相互作用による一次ビームの損失を無視すると、幅広ビームではほぼ横方向の平衡が達成され、幅広ビームの中心軸の周りのフルエンスは深さに対してほぼ一定のままになります。 この場合、中心軸の線量は阻止能によってのみ決定され、陽子線の飛程近くのブラッグピークでの線量が際立って高い典型的な深さ線量曲線を生成します。 狭い平行陽子ビームからの同様の線量分布は、マイクロビームおよびミニビームの研究に基づいたいくつかの実験およびシミュレーションで観察されています13、20、21、22。

HEFP ビームはターゲットの背後に非ゼロ線量を堆積するという事実にもかかわらず、ターゲットで停止する従来のエネルギー陽子ビームに比べて大きな利点がある可能性があります。 この場合、ピーク線量の位置は、初期ビームエネルギーと通過する媒体の材料組成の組み合わせからではなく、集束磁石によって設定される。 したがって、HEFP ビームは、ビーム経路内の材料密度の変動によって引き起こされる距離の不確実性に対してより堅牢です23。 また、高エネルギービームに対する MCS の影響が軽減されることで、線量照射の横方向の精度も向上し、小さな半影で鮮明に定義されたビームスポットが実現されます。 さらに、図7bに見られるように、ターゲットでのスポットサイズと位置は、単純な分析真空内推定値に厳密に従っており、治療計画を簡素化できる可能性があります。 最後に、3D スポット スキャンは磁石の強さのみを変化させてビーム エネルギーを一定にして実現できるため、陽子送達プロセスの速度を大幅に向上させることができます。

非常に高エネルギーの電子 (VHEE16、17、18) 集束ビームを使用した進行中の研究では、HEPP ビームで観察されたものと同様の結果が示されています。 しかし、陽子と比較して電子の質量が小さいため、電子は散乱に対してより敏感になり、特に線量送達における横方向の精度が低下します。 どちらの場合も粒子は標的点で止まらないため、ビーム光学系に応じて、高線量領域は CEFP と比較して縦方向に広がります。

狭い CECP ビームは、コリメータ内での散乱により、低エネルギーの二次陽子をより多く放出します。 これらの二次陽子は飛程が短いため、入射後にフルエンスが急激に減少します。 ただし、低エネルギー陽子の阻止能、つまり線形エネルギー伝達 (LET) は、一次ビームの LET に比べて高くなります。 したがって、狭いビームの線量平均 LET (\(\mathrm {LET}_d\)) は、二次陽子のために入口で上昇する可能性があります。 これにより、この領域において不当に高い相対生物学的有効性 (RBE) が得られる可能性があります 24。 狭い CECP ビームの線量が大きく RBE が高いと、皮膚や表層組織に悪影響を与える可能性があり、ターゲットでの分割あたりの最大照射線量が制限される可能性があります。 さらに、CECP ビームはコリメータを広範囲に照射するため、集束ビームよりも多くの二次中性子を生成できます25。 二次中性子の線量寄与は総照射線量に比べて非常に小さいにもかかわらず、二次がんのリスクに関して中性子のRBEが高いため、これは放射線防護にとって重要である可能性があります。

現在、最先端の陽子線治療では、一定の RBE 1.1 が採用されています。 しかし、陽子が与える可変 RBE は LET とともに増加し、運動エネルギーの減少とともに再び増加するという証拠が増えています 24。 HEFP ビームの場合、ビーム エネルギーは患者全体でかなり高く、ほぼ一定で比較的低い LET を与えます。 したがって、このビーム構成では、一定の RBE をより高い信頼性で生物学的線量の計算に使用できます。

CECP でビーム サイズを制御するためにコリメータを使用すると、加速器によって送達される陽子の一部が除去され、システムの効率が低下します。 その結果、最大達成可能な線量率が減少します。 FLASH 効果を達成するには、超高線量率 (> 40 Gy/s) が推奨されています11。 さらに、高い線量率を利用して、腫瘍の動きによって引き起こされる精度の損失を克服することができます。 CEFP 技術は、CECP と比較して、加速された陽子線のより多くの部分を利用して標的に線量を照射することができ、陽子線 FLASH 療法を促進します。 ただし、HEFP の場合、ビームエネルギーの多くが患者の体外に照射されるため、最終線量率は低下します。 ただし、損失の多いエネルギー劣化システムが必要ないため、これは低い \(d_T\) で部分的に補償され、技術的に達成可能なビーム電流が増加します。 集束ビームは小さなターゲットの入射線量を減らすことができますが、大きなターゲットを均一な線量で照射するには複数のビームが必要です。 これらのビームは入口付近で重なり、集束ビームの TSDR の利点が減少します。

CEFP および HEFP で想定されているようにビームを集束するには、四極磁石のアレイが必要です。 このアレイの設計は、加速器から送出されるビームのパラメーターと利用可能な長さに依存します。 これは、さまざまなタイプの磁石技術の要件によって制約され、従来の常電導四極子の最大磁場は約 1.5 T26 に達し、超電導は約 10 T27 に達します。 四重極は、遮断されるビームの割合を制限するために、ビーム \(\sigma\) より少なくとも数倍大きい開口半径を持つ必要があります。

磁石の要件を見積もり、それが達成可能かどうかを評価するために、最初は平行なビームを単一平面に集束させた最終的な四重極を調べます。 表 1 の CEFP ビームに必要なビーム パラメーターは、磁気長さ 250 mm、勾配 30 T/m、磁石入口でのビーム サイズ \(\sigma _s=) の四極磁石で達成できることがわかります。 28~\mathrm {mm}\)。 \(\alpha _0\) または \(\sigma _0\) を小さくすると、磁気勾配にはほとんど影響を与えずに、入射ビームのサイズが小さくなります。 HEFP で想定されているように、陽子ビームの運動エネルギーを 350 MeV に増加すると、磁気剛性が増加し、磁場と勾配が 1.6 倍に増加します。

必要な磁場勾配は特に難しいものではありませんが、磁気勾配と開口半径の積によって与えられる極先端磁場は、常電導磁石にとっては困難となる可能性があります。 したがって、これは、ビームパラメータに応じて、磁石の要件が常電導磁石技術と超電導磁石またはより長い常電導磁石で達成可能なものとの間で結びついていることを示しています。

実際には、水平面と垂直面の両方でビームを制御して集束させるにはいくつかの磁石が必要であり、加速器からの入射ビームと一致させるには追加の磁石が必要になる可能性があります。 陽子線治療装置のノズルとファントムの間に配置できる、このためのコンパクトな「インサート」の予備設計が行われています25。 将来的には、このコンセプトを実験的に検証するために、そのようなデバイスの設計と構築に興味を持っています。

モンテカルロ (MC) シミュレーションを使用して、深部にあるターゲットに小さなスポットを生成するための 3 つの異なるビーム整形技術、つまり従来型エネルギー平行陽子 (CECP)、従来型エネルギー集束陽子 (CEFP)、および高エネルギー集束陽子 (HEFP) を評価しました。 ）。 集束ビームは、小さな腫瘍をより高い線量で照射するために使用でき、同時に周囲の標的外領域の線量を減らすことができます。 したがって、集束ビームは、均一または不均一な線量分布を使用して、リスクのある臓器に近い標的や大きな放射線感受性腫瘍を治療できる可能性があります。 ただし、陽子がブラッグピークで停止する従来のエネルギービームとは異なり、HEFP ビームはターゲット後方の線量がゼロではないことに注意してください。 横方向のサイズが小さい CECP ビームには、MCS によって生じる大きな入射線量とターゲットでのスポット サイズの拡大という制限があります。 これらの制限は、従来のまたは高エネルギー集束ビームを使用することで克服できます。 大きなターゲットを照射する場合、この領域ではビームが重なるため、集束ビームの入射線量が減少する利点が減少する可能性があります。 この技術を実装するには、四重極磁石のアレイを使用した、困難ではあるが実現可能な設計の集束システムが必要です。

Geant428 バージョン 10.07.p02 を使用して、陽子線と水の相互作用をシミュレートしました。 物理リストは、陽子線治療シミュレーションの推奨事項 29,30,31 に基づいて、プリコンパイルされた参照モジュラー リスト (QGSP BIC EMY) を使用して構築されました。これにより、粒子相互作用のシミュレーションにアーバン多重散乱モデルを使用する G4EMStandardPhysics オプション 3 が有効になります。 計算時間とシミュレーション精度を最適化するために、最大ステップ長は 0.2 mm に調整され、二次粒子生成カットは 0.7 mm でした。 シミュレーションでは、半径 200 mm、長さ 400 mm の円筒形の水ファントムを実装しました。 CECP の主円形ガウス線源は、鉛コリメータから 1.0 mm 離れた位置でモデル化されました。 コリメータの外半径は２００ｍｍであり、所望のビームが得られるように内半径を変化させた。 コリメータの長さは、コリメータの開口部から陽子の必要な部分を排除するために、250 MeV のエネルギーに合わせて最適化されました。 世界体積は真空で満たされていました。

ビームライン内の特定の点での粒子の位置は、横位相空間 (\(u, u'\)) で記述されます。ここで、u はビーム軸からの水平方向 (x) または垂直方向 (y) の粒子の変位です。 (z)、および \(u'=\mathrm {d}u/\mathrm {d}z\)。

粒子の分布は一般に二変量ガウス分布として記述され、位相空間に中心がある場合は共分散行列 \(\Sigma\) で記述することができます。 これは、Twiss パラメータ 19 \(\alpha\)、\(\beta\)、\(\epsilon\) および \(\gamma =(1+\alpha ^2)/\beta\) を使用してパラメータ化できます。

Liouville の定理 32 に従って、粒子が保存力によってのみ影響を受ける限り、位相空間領域は保存されます。 したがって、ビーム \(\epsilon\) の投影された幾何二乗平均平方根エミッタンスは、真空中および四極磁石中では一定です。

Twiss パラメータは、ビームが加速器に沿って伝播するにつれて進化します。線形光学の場合、これは分析的に見つけることができます 19。 真空の自由空間では、進化は単純に次のようになります。

ビームウエストまたは焦点は、\(\alpha \equiv -(\mathrm {d}\beta /\mathrm {d}s)/2 = 0\ の最小の \(\beta\) を持つ点として定義できます。 ）。 この引数を使用すると、式. (4) は基準点から焦点までの距離を導き出します。ここで、Twiss パラメータは \(\beta _{0}\) および \(\alpha _{0}\) です。

\(d_T\) と \(\alpha _0\) を選択すると、\(\beta _0\) が決まります。 次に、 \(\beta _0\) と \(\sigma _0 = \sqrt{\langle u^2 \rangle }\) が \(\epsilon\) を決定します。

Geant4 粒子銃を使用して、シミュレートされた円筒形の水ファントムを通して粒子を投影しました。 望ましい分布を得るために、ガンによって生成される各粒子の初期パラメータ (エネルギー、位置、運動量の方向) が割り当てられました。 粒子のエネルギーは、公称ビーム エネルギーの 1% の広がりを持つガウス分布から割り当てられました。

集束ビームの場合、Geant4 シミュレーションでは磁場を使用しませんでした。 代わりに、初期のツイス パラメータが上記で説明したように各焦点に対して計算され、前述の方法に従って目的の集束ビームが模倣されました。 CECP ビームの場合、固定外半径 200 mm で必要な開口部のコリメータを使用して、サイズ \(\sigma _u=6.0~\mathrm {mm}\) の平行円形ガウス ビームから常に開始しました。 初期ビームのエミッタンスは、指定された一連の Twiss パラメーター (\(\alpha =0\)、\(\beta = 18.8~\mathrm {m}\)) および初期共分散行列 \(\Sigma\) に対して計算されました。 ) は両方の横断面に対して構築されました。

共分散行列に基づいて、ビームの初期横位相空間が二変量ガウス分布から構築されました。 所望のビームは、横位相空間分布からの方向に対応する位置のランダムサンプリングによって生成された。 このビーム生成方法は、オープンソースの Geant4 ラッパー MiniScatter33 に従って設計されました。

さまざまなビーム整形技術を比較するために、対象ボリューム内の線量 V を次のように推定しました。

ここで \(\delta E_j\) は、質量密度 \(\rho\) の V 内の合計 k 個の堆積に対する \(j^\mathrm {th}\) のエネルギー堆積です。 線量は 2D とビーム伝播軸に沿った両方で評価されました。 線量の比較では、すべての一次および二次陽子の寄与が考慮されます。 他の粒子からの寄与は陽子の線量に比べて無視できるほどです。

2D 線量分布の場合、図 3 に示すように、スコアリング ボリュームはビーム伝播方向に平行な中央スライスでした。次に、これをサイズ \(0.2^3~\mathrm {mm}^3) の立方体ボクセルに分割しました。 \) 式中、 (7) が評価され、線量の 2D プロファイルが得られました。 2D 線量分布は、ターゲットでの線量分布の横方向のサイズを計算するためにも使用されました。 線量の横方向分布の二乗平均平方根を使用して、横方向のビーム サイズ \(\sigma _T\) を定量化しました。 これは、ROOT34 からガウス フィット関数を適用し、\(\sigma\) を抽出することによって推定されました。 すべての場合において、適合の不確かさは数 \({\upmu }\)m 程度でした。 ガウス関数が分布に適合するため、半値全幅 (FWHM) は \(\mathrm {FWHM} = \sigma 2\sqrt{2\ln {2}} \about 2.355\sigma\) としてこれから導出されます。良い。 横方向の半影のサイズも、同じ横方向の線量分布から抽出されました。

縦方向の線量プロファイルの場合、線量計算にはさまざまな半径の円筒体積が使用され、長さ 0.2 mm のディスクに分割されました。 各ディスクの線量は、式 1 を使用して計算されました。 （7）。 ここで、ビームの横方向のサイズは深さに応じて変化するため、ボリュームの半径が重要です。 ビーム軸の周りに狭い円柱 (\(r=0.5~\mathrm {mm}\)) と広い円柱 (\(r=200~\mathrm {mm}\)) の両方が使用されました。 狭い円柱は、深さの関数として中心軸の線量を捕捉します。これは、MCS による中心軸からの一次光子の損失の影響を受けます。 幅の広いシリンダーはチャネル全体の平均線量を示しており、これは主に阻止力の変動によって影響を受けます。 2D 線量分布は、それぞれの場合の相対分布を示すために、最大値 1.0 に個別に正規化されています。 縦方向の線量プロファイルの場合、曲線はファントム入口での初期陽子フルエンスによって正規化され、各プロットの最高ピークが 1.0 に達するように全体的にスケーリングされます。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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この研究は、ノルウェー研究評議会 (NFR 助成金番号 255196/F50) の支援を受けました。

オスロ大学物理学科、0316、オスロ、ノルウェー

ファルドゥス・レアズ、キレ・ネス・ショーバク、エイリック・マリン、ニーナ・フレデリケ・ジェペセン・エディン、エリック・アドリ

医学物理学科、オスロ大学病院、私書箱 4953、0424、ニーダレン、オスロ、ノルウェー

エイリック・マリネン

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FR はシミュレーションと分析を書いて実行し、原稿の大部分を書きました。 KNS は、VHEE と同様に精度を向上させるために強く収束する陽子線を使用するというアイデアを考案し、Geant4 シミュレーションについてアドバイスし、原稿の一部を執筆しました。 EM と NFJE は、使用される医学物理学の特徴を定義し、原稿を編集しました。 EA は研究を開始し、FR を監督し、原稿を編集しました。 著者全員が原稿をレビューしました。

キレ・ネス・ショーバクへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Reaz、F.、Sjobak、KN、Malinen、E. 他強く集束した陽子線を使用した高精度陽子線治療のためのシャープな線量プロ​​ファイル。 Sci Rep 12、18919 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-22677-0

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受信日: 2022 年 4 月 14 日

受理日: 2022 年 10 月 18 日

公開日: 2022 年 11 月 7 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22677-0

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